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暑期科研进展


 

 

 

 

暑期科研进展

2017-08-29湖南大学湖南大学

湖南大学

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暑期科研

MBL实验室张晓兵教授团队在活细胞内酶原位成像研究领域取得进展

对细胞内相关蛋白酶的原位成像检测具有非常重要的生物医学意义。过去几十年中,小分子荧光探针已经广泛用于细胞内各种酶活性的检测与成像研究。然而,已有的荧光探针大多是基于水溶性荧光染料,与酶作用后产生的荧光信号分子会快速扩散远离酶的反应位点,很难捕获细胞内相关酶的原位信息。日前,由我校化学生物传感与计量学国家重点实验室、化学化工学院和生物学院共同建设的“分子科学与生物医学实验室(MBL实验室)”张晓兵教授研究团队开发出新型适用于商业激光共聚焦显微镜的固态发光荧光染料,并进一步构建了酶荧光成像探针,实现了活细胞内碱性磷酸酶活性的原位成像检测。


相关研究成果以“In Situ Localization of Enzyme activity in Live Cells by a Molecular Probe Releasing a Precipitating Fluorochrome”为题发表于国际顶尖化学期刊《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed. 影响因子11.994)。



据文章报道,新开发的荧光染料在溶液中无荧光,具有极强的疏水性和固态荧光,其最大荧光激发/发射波长分别位于410 / 550 nm,适用于现有的商业激光共聚焦显微镜。且可以通过调控染料上面的羟基来实现其荧光信号的“开-关”。进一步合成的碱性磷酸酶探针具有灵敏度高,选择性好等优点。该探针能够解决传统水溶性探针信号易扩散、衰减的问题,从而可实现碱性磷酸酶的原位成像检测。该探针还被成功应用于成像检测骨肉瘤细胞及组织中碱性磷酸酶的活性。这一新型固态发光成像探针的开发,展现了固态发光荧光染料在蛋白酶原位成像检测上的巨大优势。



化学化工学院博士研究生刘红文为论文第一作者,该研究得到了国家自然科学基金委、教育部、科技部、湖南省科技厅等部门的科研经费资助。

 

文章链接:

http://onlinelibrary.wiley.com/wol1/doi/10.1002/anie.201705747/abstract


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MBL实验室成功合成光响应碱基并原创性提出分子元素概念

我校化学生物传感与计量学国家重点实验室、化学化工学院和生物学院谭蔚泓院士所领导的“分子科学与生物医学实验室(MBL)”在《Journal of the American Chemical Society》(影响因子13.858)上发表研究论文"Artificial Base zT as Functional “Element” for Constructing Photoresponsive DNA Nanomolecules”,设计合成了新型人工碱基zT,作为构建光相应DNA纳米分子的功能“元件”。

 

碱基是生物体内核酸复制、遗传信息传递的关键部分:DNA双螺旋结构是通过碱基A-T、C-G之间特异性配对自组装形成的,在DNA复制过程中,螺旋双链的解开是在酶的作用下进行的(图1a)。寻找DNA双链形成与解开的控制方法,不仅是重大的基础科学问题,在生物医药与纳米材料等领域也具有重要应用价值。通过不同波长的光波照射,实现控制双链的形成与解开,具有操作简便、适用性广等特点(图1b)。


图1 a) 生物体内酶作用下DNA双链的解开与形成

b) 光控制的DNA双链的解开与形成


我校MBL课题组的王若文博士金程同学等将具有光响应的偶氮苯基团,作为串联DNA侧链磷酸骨架与碱基T之间的分子开关,设计了新碱基zT,该碱基具有反式(trans-zT)与顺式(cis-zT)两种构型,trans-zT可与天然碱基特异地形成碱基配对、实现自组装形成DNA双链结构,而cis-zT由于官能团方向变化,不能形成配对。trans-zT与cis-zT之间的异构可通过不同波长的光照实现转化(图1b)。

 

研究结果表明,trans-zT不仅可与天然碱基A特异性配对,而且通过trans-zT-A形成的双链结构比天然A-T双链结构更稳定。该双链的形成与解开可分别通过可见光(Vis)与紫外光(UV)照射进行控制,并且能多次循环解开、闭合。


该文中,谭蔚泓教授还提出了具有原创性的概念:分子元素(Molecular Element)。元素是化学的基石、是构成化合物的基本单元。分子元素是指根据功能需求而设计的类似核苷酸的分子基元,这些分子基元核苷酸中的碱基可以是任意的与核糖或修饰核糖的C-1通过β糖苷键连接而成的活性有机化合物。利用设计合成的分子元素,我们可通过磷酸二酯键将这些分子元素顺序连接构造一个寡聚类核酸分子。由于这种寡聚类核酸分子的碱基可以包含任意功能的有机分子单元,可以实现各种特定的分子识别、催化以及智能响应等功能,从而极大地扩展天然核酸分子的功能,是一种超核酸的功能分子。

 

论文链接:

http://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/jacs.7b02865


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谭蔚泓教授课题组在JACS发表环形核酸适体相关研究成果

我校化学生物传感与计量学国家重点实验室、化学化工学院和生物学院谭蔚泓教授所领导的“分子科学与生物医学实验室(MBL实验室)”在《Journal of the American Chemical Society》(影响因子13.858)上在线发表研究论文“Circular bivalent aptamers enable in vivo stability and recognition”,设计了一种环形核酸适体,与之前的适体相比较,有更稳定的热性能,更高的亲和力、识别性、抗降解性以及更快的速度,对于肿瘤识别、积聚和保留方面更有优势。


图1:实验示意图


核酸适体,是利用体外筛选技术(SELEX)从核酸文库中筛选出来的一类功能性核酸分子。适体因为其亲和力高,特异性和定向性强,以及渗透肿瘤速度快的特性在分子影像和癌症的靶向治疗中得到了广泛应用。但因为核酸适体往往由一段寡核苷酸序列组成,这种小片段结构在提升了核酸适体的结构灵活性的同时,也增加了它的不稳定性,比如易被酶降解,结合能力易受限,这些不利因素限制了核酸适体在治疗领域的应用。


图2:核酸适配体成环前后在动物体内靶向效果对比图


针对这些局限性,谭蔚泓教授课题组优化了核酸适体结构,利用两条核酸适体链成环而形成环形核酸适体。该环形结构一方面通过封闭单链核酸适体上暴露的碱基末端提升了核酸适体抗酶切性能,另一方面稳定了核酸适体的二级构象,增强了核酸适体与靶标的结合能力。优化后的核酸适体在体外表征中显示出了其性能的增强,并在动物活体实验中得到进一步的验证。该项工作拓展了核酸适体在体内应用的范围,并证明了核酸适体在临床上的潜在应用,有望更简便有效地发展适于癌症诊断和治疗的分子探针。

 

论文链接:

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.7b04547


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MBL实验室研究获新进展:白蛋白砒霜智能纳米药物用于慢性白血病治疗

三氧化二砷(As2O3, ATO, 俗称砒霜),一种经典的剧毒中药,现已成为全球治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)白血病的标准药物之一,其治疗完全缓解率高达83-95%。鉴于砒霜治疗APL的有效性,广大科学工作者致力于探索与拓展ATO用于其它恶性白血病(如慢性髓性白血病CML)和实体瘤的治疗。然而,ATO在非APL癌细胞中富集能力弱,高剂量的治疗模式会引起神经损伤和肝功能衰竭等严重毒副作用,因此大大限制了ATO在其它癌症中的临床应用。

 

针对这一难题,我校化学生物传感与计量学国家重点实验室、化学化工学院和生物学院共同建设的“分子科学与生物医学实验室(MBL)”基于ATO易与游离巯基形成AsIII-S键的化学性质,利用还原剂将叶酸-人血清白蛋白(FA-HSA)的双硫键打开,然后与ATO孵育,发展了叶酸受体靶向的FA-HSA-ATO纳米药物。相关成果发表在Angewandte Chemie International Edition, 2017, DOI: 10.1002/anie.201701366.

 

该纳米药物具有以下几个优点:(1)制备简单,且具有良好的生物兼容性;(2)弱酸性和胞内谷胱甘肽响应的ATO释放,减少了ATO的非特异性分布;(3)有效地诱导CML肿瘤细胞叶酸受体表达,增强纳米药物在CML肿瘤细胞中的富集。



基于FA-HSA-ATO纳米药物的上述优点,该纳米药物能显著抑制K562移植瘤的生长,延长带瘤裸鼠中位生存期,同时有效减少ATO在治疗中的毒副作用。该工作为拓展ATO在慢性髓性白血病和其他肿瘤的临床应用提供了新的方法和思路。目前该课题组正在进行进一步的研究,争取开发相关的临床应用的治疗方案。

 

文章链接:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201701366/full


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“瓷绝缘子红外精确测零新技术”科研成果获国家电网公司推广应用


8月10日,由国家电网公司运检部主办,国网北京市电力公司承办的电网设备状态检测新技术会议在北京举行。大会以“探索状态检测技术,助推智能运检发展”为主题,邀请了清华大学、华北电力大学、上海交通大学、西安交通大学、南京大学、重庆大学、湖南大学、中科院电工所、中国中车、北京航天十三所以及国网公司27个省市运检部、检修公司、电科院等单位的共计150余位领导和专家参加。大会关于电网设备状态检测新技术研究与应用工作总体情况的报告,对于湖南大学姚建刚教授团队所研发的高压瓷质绝缘子红外精确测零技术给予了高度评价,明确指出“瓷质绝缘子红外精确测零技术具有较好的技术优势和应用前景,可以推广应用”。


 

会上,国网江西省电科院张宇主任作了题为《悬式瓷绝缘子红外测零技术》的工作汇报,指出“国网江西省电力公司联合湖南大学、湖南湖大华龙电气与信息技术有限公司等单位经过十余年刻苦技术攻关,以红外热像技术为基础,融合人工智能、数据挖掘、图像处理等多学科知识,完成了悬式瓷绝缘子红外测零新技术的研发,并开发了一套手持便携式绝缘子检测系统,实现了劣化绝缘子的自动检测与识别,显著提高了绝缘子红外检测的准确率和效率。已在江西、浙江、湖南、冀北、江苏、天津等省市累计检测110-1000kV变电站瓷质绝缘子150余万片,成功检出劣化绝缘子1000余片,有效减少了电网安全运行隐患,产生了显著的经济效益和社会效益”。该发言得到了与会领导和专家一致的认可与肯定,反响热烈。

 


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机械院段辉高教授课题组在新型动态显示研究取得进展

“当我画太阳时,我希望使人们感觉到它是以一种惊人的速度旋转着,正在发出威力巨大的光和热的浪。当我画一块麦田时,我希望人们感觉到麦粒内部的原子正朝着它们最后的成熟和绽开而努力。当我画一棵苹果树时,我希望人们能感觉到苹果里面的果汁正把苹果皮撑开,果核中的种子正在为结出自己的果实而努力”——荷兰画家温森特·梵高的作品以极强的时间画面感震撼了无数的艺术爱好者。然而,油画本身并不会随着时间的推移,演绎一幅幅的画面。

 

我校机械与运载工程学院段辉高教授同德国马普智能研究所Na Liu教授展开合作,基于其课题组前期开发的高分辨结构色无油墨彩色打印技术,结合德国马普所团队的智能金属材料,动态重现了梵高这幅著名的作品——《星空》,相关工作发表在纳米科技顶级期刊Nano Letters上。


结构色全彩印刷

基于衍射、干涉或散射的结构色无油墨彩色打印技术在高分辨彩色显示、滤色器、高密度光学数据存储、商业化的防伪及数据加密中有着重要的应用。相比于传统的油墨染料打印,结构色拥有高分辨、环境友好、不易褪色等优点。在结构色的设计方案中,基于等离激元纳米结构的高分辨彩色打印是结构色的主要研究方向。等离激元彩色打印以不同大小和形状的金属纳米结构为像素单元,利用金属内部的等离激元共振可选择性地增强光的散射和吸收,从而实现颜色的产生。

 

正是基于此原理,2012年,段辉高教授等人通过金/银纳米结构实现了10万dpi的高分辨无油膜的全彩打印。但贵金属的使用限制了其广泛的应用。2015年,新加坡J. K. W. Yang博士等科研人员将低成本、化学性质稳定的金属铝应用到等离激元高分辨彩色打印中,清晰地微缩重构出莫奈的名画《日出·印象》基于金属铝的等离激元彩色打印提供了一种更为实用化的无油膜彩色打印的方案,而在实际应用中动态的像素可携带更多的信息,因而具有更广泛的应用前景。

 

基于此背景,2017年,德国马普智能所的Na Liu教授研究团队运用智能金属材料镁的催化氢化及脱氢反应实现了等离激元结构色的动态调控。这种设计不仅具有极高分辨率,同时还可以应用于高密度信息存储。但是,这种基于镁的等离激元结构色存在色彩饱和度差、色域窄等不足。


智能结构色器件设计

为了提高结构色的纯度并扩展其色域,2016年,段辉高教授课题组基于纳米精度的灰度台阶加工,在金属铝(Al)镜上实现像素化的多厚度法布里-帕罗共振腔(FP腔),利用不同介质厚度FP腔选择性消光的物理原理,实现了广色域、高纯度的高分辨全彩打印,同时将梵高著名的《向日葵》作品微缩至头发丝大小的尺度并能清晰地重现。在此基础上,近日,段辉高教授课题与德国马普智能所Na Liu教授课题组展开国际合作,将智能金镁/钛/钯智能金属层沉积在多台阶的FP腔表面,实现了基于结构色的可动态调控彩色显示器件。

 

器件的工作原理如图1所示:在未氢化的情况下,由于沉积的金属镁将入射的可见光全反射回去,故整个画面呈现为白色。当器件置于氢气氛围时,在金属钯的催化下,氢分子变成氢原子,并与金属镁结合发生氢化反应形成透明的氢化镁(MgH2)介质,进而金属镁由全反射态转变成透明的MgH2介质态,形成对特定波长吸收的FP腔,从而实现颜色的效果。同时,颜色也可以通过引入O2而逐渐褪去,这是因为介质MgH2遇到O2发生脱氢反应又变回金属Mg状态,画面回到全白状态。


图 1. (a)为基于多台阶的FP腔动态彩色显示器件的示意图;(b)为该器件的工作原理图。


全彩色动态显示

基于上述的彩色打印原理,实现了梵高著名的《星空》时间演绎。在未通入H2时,这个画面主要以黑白色调描绘的近处的树木及远处的山脉、房屋,天空一片空白。当有H2引入,整个画面逐渐开始出现颜色,天空逐渐变成蓝色,旋转的云彩及月亮逐渐显现,随着H2通入时间的延续,整幅画面的颜色纯度逐渐提高,直至达到饱和不再发生变化。在逆过程中通入O2,整幅星空又逐渐恢复到黑白色调的素描画面。作为一种全新的显色概念,该技术在动态显示元件、智能汽车玻璃、高端防伪等领域有望得以应用。


本研究的样品加工依托我校微纳加工公用平台完成,并得到了中国国家自然科学基金委面上项目、汽车车身先进设计制造国家重点实验室自主课题、德国洪堡基金会Sofja Kovalevskaja基金项目、欧洲科学研究委员会基金等项目的支持。我校为成果的第一完成单位,德国海德堡大学、德国马普智能研究所作为合作单位参与了本研究。

 

原始论文链接:

http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.7b02336.


来源 / 湖南大学新闻网

编辑 / 刘清心

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